儿童哮喘医药综合门诊的建立及个体化用药实践

沈 黎，陆 敏，张晓兰，许秋艳，程 超，王 诚(南京医科大学附属苏州科技城医院，江苏苏州 215153）

备注：本文已被《儿科药学杂志》接收，目前未见刊。

    [摘要]目的：探讨临床药师在儿童哮喘规范化管理中的作用，为临床合理用药提供参考。方法：开设儿童哮喘医药综合门诊，并结合临床药师参与2例哮喘患儿的个体化诊疗过程，通过药物基因检测明确患儿对药物的敏感性，向患儿家长解读基因报告，并提出个体化用药建议，指导患儿正确使用雾化吸入制剂。结果：医师采纳临床药师的建议，结合患儿基因检测结果，制定个体化药物治疗方案。结论：临床药师运用自身所掌握的药学专业知识，在哮喘儿童个体化治疗中开展药学服务，可充分发挥专业协助作用，确保治疗过程的安全、有效、经济。

    [关键词]儿童哮喘；临床医师；临床药师；个体化治疗

Establishment of comprehensive outpatient for children with asthma which consisted of clinician and clinical pharmacists and the Individual pharmaceutical care practice

    SHEN Li, LU Min, ZHANG Xiao-lan, XU Qiu-yan, CHENG Chao, WANG Cheng^D

    (Science and Technology Town Hospital of Suzhou affiliated to Nanjing Medical University, Suzhou JIANGSU 215153, China)

    ABSTRACT: OBJECTIVE To explore the role of clinical pharmacists in the standardized management of children's asthma, so as to provide references for for clinical rational medication. Methods Set up a comprehensive outpatient for children with asthma which consisted of clinician and clinical pharmacists, and the clinical pharmacist was participated in the diagnosis and treatment of 2 children with asthma. Pharmacist identified the children's susceptibility to drugs through genetic testing of drugs , and interpreted the gene report to the children’s parents. Then individualized medication suggestions was offered to parents . At last, pharmacist guided the children to use aerosol inhalation correctly. Results Doctors adopted the advice of clinical pharmacist, made individualized drug treatment plan according to the results of gene test. Conclusion Clinical pharmacists can make full use of their own pharmaceutical expertise to carry out the pharmaceutical care in the individualized treatment of children with asthma, so as to ensure the safety, effectiveness and economy of the treatment process.

KEY WORDS: children with asthma; clinician; clinical pharmacist; individualized treatment

支气管哮喘是基于易感个体在环境作用下发生的慢性气道炎症，急性发作时可伴有喘息、气短、胸闷、咳嗽等呼吸道症状，且症状发作及程度可随时间改变，并可逆的呼出气流受限。近年来，受环境污染的影响，我国儿童哮喘的发病率呈明显上升的趋势^[1]，增加了家庭和社会的经济负担。儿童哮喘严重影响其身心健康，但目前哮喘的完全控制水平尚不理想^[2]，这可能与家长对哮喘相关知识认识不足、长期规律用药依从性差相关^[3]，也可能与3岁以下儿童哮喘诊断困难有一定关系。

本文通过临床药师在医药综合门诊共同管理哮喘患儿，并通过哮喘治疗药物基因检测，提供个体化药学服务，为哮喘患儿精准治疗提供客观依据。

1 医药综合门诊的建立

随着新医改政策实行，我国大部分公立医院取消了药品加成，药师的工作模式由“以药品为中心”逐渐向“以患者为中心”转变，直接面向患者，以合理用药为目标，为患者提供全程化药学服务^[4-5]。基于此，南京医科大学附属苏州科技城医院（以下简称“我院”）于2019年6月1日开设了儿童哮喘医药综合门诊，由儿科医师和儿科临床药师共同出诊。本文介绍了我院医药综合门诊的构建，以供参考。

在院领导的大力支持下，由我院儿科哮喘临床专家及药学部儿科临床药师作为专科管理人员，构建儿童哮喘MDT管理团队，由医师和药师共同管理哮喘患儿。儿童哮喘医药综合门诊每周定期接受儿童哮喘患者。患者初诊时，先由儿科临床专家对患儿的疾病进行评估、诊断并医嘱，同时参考儿童支气管哮喘诊断与防治指南[1]，将拟诊为哮喘的高危患儿转诊到药师处；患者到药师门诊就诊，由药师对患儿进行用药依从性评估、用药教育及雾化吸入装置的用药指导，并系统介绍药物的治疗目标，鼓励家长填写患儿的哮喘日记，从而共同管理哮喘儿童；对患者进行标准化及规范化随访，确保药物治疗的有效性和安全性（见图1）。

2 个体化用药指导实践

一般来说，5岁以下的儿童哮喘诊断比较困难，尤其是3岁以下的小儿，一方面由于咳嗽、喘息等临床症状在该年龄段可与某些病毒感染相关；另一方面，由于患儿年龄小，常规的气流受限实验在该年龄段小儿中几乎无法开展^[6-7]。因此，部分难治性哮喘或早发性哮喘（过敏性哮喘开始于3岁以前）的患儿可行哮喘基因检测来辅助诊断，对于该部分病人，药师还需结合基因检测结果，提供个体化用药指导。笔者在哮喘医药综合门诊期间曾收治2例反复喘息患儿，现报道如下。

病例1

患儿，男，2岁8月，主诉“咳嗽、喘息，发热半天”由儿童哮喘医药综合门诊收治入院。患儿无明显诱因出现咳嗽，呈阵发性，同时伴有明显喘息，夜间出现低热37.5℃。查血常规+CRP（C反应蛋白）：白细胞计数17.87×10^⁹/L，中性粒细胞比率 59.5%，嗜酸性粒细胞绝对值0.82×10^⁹/L，血小板计数388×10^⁹/L，血红蛋白131g/L，C反应蛋白6mg/L；免疫球蛋白IgE 591Ku/L，胸片：两肺纹理增多、增粗。入院诊断：支气管肺炎（喘型）。患儿既往有多次喘息史，幼时有严重湿疹史，同时有海鲜过敏史。过去一年中，该患儿因“严重喘息”从而需住院治疗4次。入院后，患儿予“布地奈德混悬液 1mg 、特布他林2.5mg q8h 雾化吸入”、孟鲁司特钠颗粒4mg/次、一日1次口服，以及其他对症支持治疗。考虑到患儿年龄小，虽为哮喘高危儿，但仍无法确诊，因此医师及药师均建议行哮喘基因检测以指导后续用药，基因检测结果见表1。

    药师对患儿进行哮喘预测指数（API）^[8]评估（符合1项主要标准或2项次要标准：主要标准：①父母哮喘史；②医生诊断的变应性皮炎。次要标准：①医生诊断的过敏性鼻炎；②与感冒无关的喘息；③血嗜酸性粒细胞>4%），该患儿API阳性。同时参考鲍一笑^[9]课题组的中国汉族儿童4基因位点哮喘预测模型，该患儿哮喘基因阳性。根据GINA指南分阶梯治疗原则，该患儿应使用低剂量ICS至少3个月，再根据临床转归调整治疗方案。因此，建议“布地奈德混悬液1mg+吸入用异丙托溴铵0.125mg bid 雾化吸入”一个月，口服孟鲁司特钠颗粒4mg qn一个月，之后门诊进行评估。一月后，患儿于我院哮喘医药综合门诊复诊，哮喘控制尚可，布地奈德予减量，改为“布地奈德混悬液0.5mg+氯化钠注射液2ml bid 雾化吸入”，孟鲁司特钠颗粒4mg qn口服维持治疗，之后电话随访，患儿哮喘控制佳。

对于该患儿的雾化治疗方案，在哮喘急性发作期，医嘱“布地奈德混悬液 1mg 、特布他林2.5mg q8h 雾化吸入”。吸入性糖皮质激素（ICS）——布地奈德是治疗哮喘有效的抗炎药物，早期使用可减轻疾病的严重程度，可有效缓解哮喘症状，可作为儿童哮喘长期治疗的首选药物。但布地奈德起效时间较慢，通常要给药后3-4小时才能起效。因此，哮喘急性发作期，往往会联合β2受体激动剂。特布他林是短效β2受体激动剂（SABA），吸入用药后5-15min起效，在哮喘急性发作期可舒张支气管平滑肌，迅速控制喘息症状，缓解气道痉挛。由于本患儿哮喘基因检测阳性，因此出院后仍需长时间雾化，故出院医嘱“布地奈德混悬液1mg+吸入用异丙托溴铵0.125mg bid 雾化吸入”一个月。异丙托溴铵为短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），通过降低迷走神经张力而舒张支气管，作用较SABA弱，起效较慢，但药效持续时间长，且长期用药不易产生耐药，不良反应少。一个月后患儿门诊复诊，近期喘息未发作，哮喘控制较好，参考GINA指南阶梯治疗方案，给予低剂量ICS维持治疗，因此使用药物改为“布地奈德混悬液0.5mg+氯化钠注射液2ml bid 雾化吸入”，孟鲁司特钠颗粒4mg qn口服维持治疗。

近年来，国内外有大量学者致力于哮喘发病机制及个体化精准治疗的研究。众所周知，CD4+T细胞可分为辅助性T细胞Th1和Th2两个功能亚群，研究发现^[10]，Th1和Th2亚群的比例失衡可能是导致支气管哮喘的免疫学机制，在哮喘患者中主要表现为Th2免疫功能亢进。Th2通过白介素-4（IL-4）和白介素-13（IL-13）促使B细胞产生大量IgE，而IgE介导的炎症反应是过敏性哮喘的重要组成部分^[11]。IL13 rs20541、IL4 rs2243250、ADRB2 rs1042713和FCER1B rs569108可用于鉴别特应性哮喘和非特应性哮喘。本患儿IL13 rs20541检测结果GG，基因突变导致IL13诱导IgE生成水平升高，增加哮喘发病风险。IL4 rs2243250检测结果CT，基因突变导致IL4活性增强，IgE水平升高，增加哮喘发病风险。ADRB2（β2肾上腺素受体）激活后可松弛气道平滑肌，抑制组胺介质释放，患儿ADRB2 rs1042713检测结果AA，基因突变导致β2肾上腺素能受体下调，影响气道平滑肌松弛，增加哮喘风险。FCER1B（IgE高亲和力受体β链）参与IgE介导的I型超敏反应，患儿FCER1B rs569108检测结果GG，基因型正常，血清总IgE生成水平正常，肥大细胞等释放炎性介质的量正常。但总体来说，该患儿过敏性哮喘4基因位点预测模型仍为阳性，是哮喘高危儿。因此，结合基因诊断结果，该患儿疾病早期干预及规律用药有助于提高其生存质量，减少喘息发病次数。

病例2

患者，女，5岁，因“慢性咳嗽、反复喘息”于2019年9月11日来我院儿童哮喘医药综合门诊就诊。患儿既往体质一般，有长期咳嗽，既往有“鼻炎、鼻窦炎”史，过敏原检测：尘螨过敏（5级）。患儿入院后，查FeNO（呼出气NO）：17ppb。强迫震荡肺功能+气道阻力：轻度限制性通气功能障碍，周围气道阻力升高。该患者为哮喘高危儿，且本次就诊前患儿已予吸入沙美特罗替卡松粉吸入剂（每吸50 μg/100 μg）1吸/次、2次/d，孟鲁司特钠颗粒（顺尔宁）4mg qd治疗近2月，但家长诉疗效不佳，故药师对其原因进行一一排查。首先，排查患儿用药方法是否准确。沙美特罗替卡松粉吸入剂为叠状准纳器，其使用方法一般包括：打开装置、准备药物、呼吸调整、吸入药物、关闭装置、清水漱口六个步骤，药师要求患儿家长当面示范用药过程，并用准纳器训练哨让患儿当面测试并评分。在测试过程中，家长的操作并无不妥，患儿配合也尚可；但经过多次测试及与家长沟通后发现，由于使用训练哨测试时训练哨会发出响声，故在测试过程中，药师会告诉患儿要“吸响哨子”，只要听到响声就可明确患儿吸入药物的力度；但实际使用准纳器时，准纳器并不会发出响声，患儿吸入药物的力度家长无法精确把控，更多的时候，药物只蓄积于口咽部而未真正进入肺组织。药师对家长进行患教，由于准纳器是定量装置，每次上药，可以让患儿多次吸入并屏气5-10秒，以确保药物完全进入肺组织。此外，考虑到患儿用药疗效不佳，药师建议行糖皮质激素基因（GLCCI1）、沙美特罗（ADRB2）、孟鲁司特（LTC4S、ALOX5）药物基因检测（表2）。

根据表2结果，药师建议该患儿继续使用沙美特罗替卡松粉吸入剂（每吸50 μg/100 μg）1吸/次、2次/d治疗，同时停用孟鲁司特钠。医师采纳药师的建议。1个月后，患儿于我院医药综合门诊复诊，药师再次用准纳器训练哨对患儿当面测试并评分，患儿及家属已能准确掌握吸入方法；同时该患者临床症状改善明显，1个月内哮喘未发作。

吸入性糖皮质激素（ICS）是控制哮喘的主要药物之一，但是，不同患者对ICS的反应却存在个体间差异。糖皮质激素诱导转运体1（GLCCI1）在肺细胞和免疫细胞中均有表达，在哮喘或喘息性疾病中，使用ICS可使其表达明显增强^[12]。有研究报道，GLCCI1可作为糖皮质激素诱导的细胞凋亡的早期标志物，其位点rs37973与哮喘患者对ICS的应答有关^[13]，与AA型相比，GG型患者对ICS的应答较差，疗效一般。β2肾上腺素受体ADRB2不同基因型与使用沙丁胺醇和沙美特罗的应答及疗效相关，国内学者^[14]研究发现，ADRB2基因rs1042713 位点多态性与中国儿童哮喘易感有关，与AG型相比，GG型患者用药一段时间后，需要增加药物的剂量来抵抗受体的下调，缓解病情。口服孟鲁司特的哮喘患者^[15]，比较其LTC4S rs730012基因型，可以发现，CC型与AA型相比，前者与哮喘发作风险降低有关。同时该研究发现，ALOX5基因型与白三烯产量增加和肺功能下降有关，与AA纯合子和杂合子相比，ALOX5 rs2115819 GG纯合子患者服用孟鲁司特后应答率更高。根据文献研究结果，本患儿GLCCI1 rs 37973检测结果GG，对吸入性糖皮质激素（布地奈德和丙酸氟替卡松）的应答较差，疗效一般；ADRB2 rs1042713检测结果AG，对β2肾上腺素受体激动剂（沙丁胺醇和沙美特罗）的应答较好，疗效较好；LTC4S rs730012检测结果AA，ALOX5 rs2115819检测结果AG，对孟鲁司特的应答较差，疗效一般。综合考虑，药师建议患儿停用孟鲁司特钠，继续使用沙美特罗替卡松粉吸入剂。一个月后患儿哮喘门诊复诊，哮喘控制较好。

3 小结

儿童哮喘医师药师综合门诊是药学服务的一种创新模式，通过这种模式，不仅能缓解医师的压力，更重要的是，药师能直接面对患者提供药学服务，是提高其临床核心竞争力的重要切入点。同时，药师通过查阅文献及国内外指南，熟练掌握疾病发生发展的病理生理机制，结合先进的个体化新技术，为患者解读基因报告，通过指导患者用药，提高其用药依从性和治疗效果，以个体化精准用药为导向，减少不良反应，提高患者生存质量。因此，我院开设医药综合门诊，既可推动临床药学学科发展，又可助力药学服务转型，值得其他医疗机构学习与借鉴。

参考文献

[1] 中华医学会儿科学分会呼吸学组《中华儿科杂志》编委会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）[J]. 中华儿科杂志, 2016, 54 (3): 167-181.

[2] G W K Wong, N Kwon, J G Hong, et al. Pediatric asthma control in Asia：phase 2 of the Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific (AIRIAP 2) survey [J]. Allergy, 2013, 68(4): 524-530.

[3]中国哮喘儿童家长知信行调查项目组. 中国大陆29个城市哮喘患儿病情控制状况及影响因素 [J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(2): 90-95.

[4] 陈琳, 毛叶勤, 周翔, 等. 苏州大学附属第一医院“中医药联合门诊”药学服务模式的构建与应用 [J]. 国际中医中药杂志, 2019, 41(11): 1161-1164.

[5] 高红利, 李素仙, 赵强, 等. 我院住院药房调剂药师服务转型初探 [J].中国药物与临床, 2018, 18(5): 716-718.

[6] Doherty G, Bush A. Diagnosing respiratory problems in young children [J]. Practitioner, 2007, 251(1697): 20-25.

[7] Pedersen S. Preschool asthma-not so easy to diagnose [J]. Prim Care Respir J, 2007, 16(1): 4-6.

[8] Castro-Rodríguez J A, Holberg C J, Wright A L, et al. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162(4 pt 1): 1403-1406.

[9] BAI S, HUA L, WANG X, et al. Association of a 4-Locus Gene Model Including IL13, IL4, FCER1B, and ADRB2 With the Asthma Predictive Index and Atopy in Chinese Han Children [J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2018, 28(6): 407-413.

[10] Kuo M L, Huang J L, Yeh K W, et al. Evaluation of Th1/Th2 ratio and cytokine production profile during acute exacerbation and convalescence in asthmatic children [J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2001, 86(3):272-6.

[11] Russell R J, Brightling C. Pathogenesis of asthma: implications for precision medicine [J]. Clin Sci (Lond), 2017, 131(14): 1723-1735.

[12] Tantisira K G, Lasky-Su J, Harada M, et al. Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma [J]. N Engl J Med, 2011, 365(13): 1173-1183.

[13] HU C P, XUN Q F, LI X Z, et al. GLCCI1 variation is associated with asthma susceptibility and inhaled corticosteroid response in a Chinese Han Population [J]. Arch Med Res, 2016, 47(2): 118-125.

[14] 冯媛元, 李晓泳, 宋春兰, 等. ADRB2基因多态性与儿童支气管哮喘易感及耐药的相关性[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(16): 1237-1241.　

[15] García-Menaya JM, Cordobés-Durán C, García-Martín E, et al. Pharmacogenetic factors affecting asthma treatment response. Potential implications for drug therapy [J]. Front Pharmacol, 2019, 10(520): 1-16.